Definiţie clinică
Sindromul Aarskog-Scott (AAS) (OMIM # 305400), cunoscut şi sub numele de displazie faciogenitală sau sindrom faciodigitogenital, asociază un aspect particular al feţei cu anomalii ale degetelor şi ale organelor genitale externe. Este o afecțiune genetică recesivă legată de X datorată variantelor patogene ale genei FGD1 localizată pe cromozomul X, fiind o formă rară de retard mintal legat de X, de obicei uşor. Tabloul clinic caracteristic apare la băieţii afectaţi, fetele purtătoare având de obicei numai câteva elemente sugestive pentru diagnostic.
Afecţiunea a fost descrisă iniţial într-o familie norvegiană de către pediatrul Dagfinn Aarskog în 1970 și apoi detaliată de Scott în două familii diferite cu mai mulți bărbați afectați.

Frecvenţa bolii
Frecvenţa Sindromului Aarskog încă nu a fost apreciată precis, afecţiunea fiind foarte rară. Unele studii precizează că până în prezent au fost comunicate peste 200 de cazuri, altele estimează o frecvenţă în populaţia generală de 1/1.000.000. Se pare totuşi că ultima estimare este subevaluată, pentru că de multe ori tabloul clinic este discret şi trece neobservat.

Aspecte genetice
Responsabilitatea variantelor genei FGD1 în patogeneza formei X-linkate a AAS (OMIM ∗ 300546) a fost descrisă pentru prima dată de German, pe baza analizei punctului de întrerupere a unei translocații într-o familie. Această genă se gasește pe brațul scurt al cromozomului X (Xq11.22) și codifică un factor de schimb al nucleotidei guanină (GEF). GEF activează apoi Cdc42, participând direct la organizarea citoscheletică, reglarea creșterii și dezvoltarea embrionară normală la toate mamiferele.
Până în prezent, au fost raportate în Clinvar 61 de variante patogene și probabil patogene diferite în gena FGD1.
Deși o corelație între variante și spectrul de expresie clinică la pacienții cu AAS a fost investigată intens, nu a fost caracterizată o corelație clară fenotip-genotip. Sindromul este clinic și genetic eterogen; în afară de FGD1, alte gene care nu au fost încă caracterizate ar putea fi implicate în patogeneză. Rata scăzută de detecție ar putea fi explicată prin cazuri care au fost diagnosticate clinic, dar fără date moleculare de susținere.

Semne clinice
Tabloul clinic al Sindromului Aarskog se defineşte prin anomalii la nivelul feţei, degetelor şi organelor genitale externe la sexul masculin. La fetele purtătoare, semnele clinice sunt de obicei discrete – cel mai frecvent se înregistrează creasta văduvei, urechile înguste şi brahidactilia.

a. Dismorfismul facial
Manifestările cranio-faciale au fost cele mai frecvent descrise în literatură, aspectul feţei se modificându-se odată cu vârsta. La copilul mic, faţa este rotundă, cu inserţie în unghi ascuțit a părului pe frunte (“creasta văduvei“), ochi îndepărtaţi (hipertelorism), fante palpebrale orientate în jos (antimongoloide), imposibilitatea de a deschide ochii mari (ptoză palpebrală), nas scurt cu narine antevertate, gură relativ mare, palatoschizis şi urechi înguste și displazice. La copilul mare, odată cu erupţia dentiţiei definitive, hipodonție, apar probleme ortodontice (dinţii sunt înghesuiţi, copilul are nevoie de aparat dentar datorită malocluziei dentare). La adult, faţa se alungeşte şi devine triunghiulară, cu bose frontale și hipoplazie maxilară, cu filtrum lung.
b. Modificări ale membrelor și de statură
Extremităţile sunt şi ele caracteristice în Sindromul Aarskog – mâinile sunt scurte şi late, degetele sunt ondulate când sunt întinse (în extensie), scurte şi sunt lipite printr-o membrană (pterigii interdigitale); picioarele sunt scurte şi late, frecvent fiind deviate spre interior (metatarsus adductus), iar degetele sunt scurte. Cea mai frecventă manifestare ortopedică este statura mică.
c. Modificări ale aparatului uro-genital
La nivelul organelor genitale externe cel mai frecvent se întâlneşte scrot în şal (pliu de piele deasupra rădăcinii penisului, ca şi cum ar fi un şal în jurul gâtului) şi criptorhidia (testiculi necoborâţi), dar au fost raportate și micropenisul și hidrocelul.
d. Manifestări neurologice și oftalmologice
Întârzierea dezvoltării a fost cea mai răspândită descoperire clinică, urmată de deficit de atenție, tulburare de hiperactivitate, strabism, astigmatism și miopie.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul de Sindrom Aarskog este sugerat de semnele clinice. Fiind vorba de o boală rară şi uneori tabloul clinic fiind discret, o parte din cazuri rămân nediagnosticate.
Diagnosticul clinic poate fi confirmat prin teste moleculare – teste de ADN care să evidențieze variantele patogene sau probabil patogene în gena FGD1.
Diagnosticul diferențial include sindroame precum sindromul Noonan, sindromul SHORT și sindromul Robinow care au fenotipuri foarte asemănătoare ca și hipertelorismul, statura mică, anomaliile genitale și ptoza. Trecerea de la secvențierea clasică a genelor unice la protocoale de secvențiere de generație următoare (NGS), recomandă utilizarea de paneluri care includ, pe lângă FGD1, genele care sunt responsabile de fenotipuri similare ca și ROR2, WNT5A, PIK3R1, SRAP, KMT2D, KDM6A, SHOX, CUL7.

Sfat genetic
Sindromul Aarskog este o boală ereditară cu transmitere recesivă legată de X.
Femeile purtătoare au un risc de 50% de a transmite gena modificată: dacă fiul primeşte de la mama sa gena modificată, atunci el va avea maniifestări de boală; dacă fiica primeşte de la mama sa gena modificată, atunci ea va fi purtătoare ca şi mama ei, cu ușoare semne de boală.
Un bărbat afectat de o boală genetică recesivă legată de X va transmite întotdeauna fiicei lui gena modificată, fiica devenind purtătoare, însă nu va avea nici un fiu afectat, acesta primind cromozomul X de la mamă, iar cromozomul Y de la tată.

Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal și preconcepțional al Sindromului Aarskog este posibil folosind testarea genetică moleculară prin identificarea variantei familiale cunoscute acolo unde este cazul.

Evoluţie şi prognostic
În timp aspectul feţei se modifică (se alungeşte), iar odată cu apariţia dentiţiei definitive apar probleme ortodontice (dinţi înghesuiţi) care trebuie corectate.
Creşterea în înălţime este uşor întârziată la copil – curba de creştere merge paralel cu cea normală, dar la limita inferioară (la -2 deviaţii standard). Pubertatea se instalează mai târziu, dar creşterea este mai exagerată, astfel încât înălţimea finală la adult este normală.
Chiar dacă majoritatea băieţilor afectaţi prezintă criptorhidie, dacă se face corecţia chirurgicală în timp util, fertilitatea nu este afectată.
Dezvoltarea intelectuală a băieţilor cu Sindrom Aarskog de obicei este normală (la limita inferioară), numai o treime din cazuri asociind deficiență intelectuală, de obicei uşoară. Supravieţuirea este normală, în mod obişnuit nefiind asociate anomalii care să influenţeze durata de viaţă (malformaţii cardiace, renale etc).

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire
Sindromul Aarskog nu are, în acest moment, un tratament curativ. În consecinţă, toate eforturile sunt îndreptate spre tratamente şi măsuri atente de îngrijire care pot evita sau reduce consecinţele şi complicaţiile acestei boli.
Acestea vor necesita o abordare multidisciplinară care să implice pediatru, chirurgi ortopedici, stomatologi neuropsihiatru și alți specialiști pentru:
• Corecţie chirurgicală a ptozei palpebrale (pleoape căzute); ulterior copilul trebuie reevaluat anual de oftalmolog (inclusiv cu aprecierea acuităţii vizuale), uneori putându-se asocia tulbutări de vedere;
• Corecţie chirurgicală sau prin aparat ghipsat pentru metatarsus adductus (picior strâmb); ulterior copilul trebuie reevaluat anual de ortoped;
• Intervenţie chirurgicală pentru criptorhidie până la vârsta de 4 anii (cel târziu); dacă nu se intervine la timp poate apărea sterilitate sau degenerare malignă;
• Folosirea unui aparat dentar pentru corectarea poziţiei dinţilor definitivi;
• Tratamentul cu hormon de creștere indicat și monitorizat de endocrinologul pediatru;
• În cazurile în care se asociază deficiența intelectuală, este foarte utilă coordonarea de către psiholog – face evaluarea iniţială, dă sfaturi familiei privind educaţia necesară şi face reevaluare periodică pentru a aprecia progresul copilului.

Viaţa cotidiană
Anomaliile caracteristice Sindromului Aarskog sunt de obicei minore şi de multe ori trec neobservate, fiind considerate particularităţi ale individului respectiv. Persoanele afectate sunt integrate în societate, se căsătoresc, au copii şi duc o viaţă cvasinormală dacă există management timpuriu.

REFERINȚE
1. Aarskog D. A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies. The Journal of Pediatrics. 1970;77(5):856–861. doi: 10.1016/s0022-3476(70)80247-5.
2. Zanetti Drumond V, Sousa Salgado L, Sousa Salgado C, Oliveira VAL, de Assis EM, Campos Ribeiro M, Furtado Valadão A, Orrico A. The Prevalence of Clinical Features in Patients with Aarskog-Scott Syndrome and Assessment of Genotype-Phenotype Correlation: A Systematic Review. Genet Res (Camb). 2021 Feb 2;2021:6652957. doi: 10.1155/2021/6652957.
3. Wang N. G., Cadle A., Logie L. J., et al. Isolation and characterization of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: a putative rhorac guanine nucleotide exchange factor. Cell. 1994;79(4):669–678. doi: 10.1016/0092-8674(94)90552-5.
4. Kaname T., Haenggeli L., Wang Z. Fgd1, the Cdc42 guanine nucleotide exchange factor responsible for faciogenital dysplasia, is localized to the subcortical actin cytoskeleton and golgi membrane. Human Molecular Genetics. 2006;10(5):485–495. doi: 10.1093/hmg/10.5.485.
5. Ge Y., Li N., Wang Z., Cai H. Novel variant in the FGD1 gene causing aarskog-scott syndrome. Experimental And Therapeutic Medicine. 2017;13(6):2623–2628. doi: 10.3892/etm.2017.4301.
6. Pavone P, Marino S, Maniaci A, Cocuzza S. Aarskog-Scott syndrome: clinical and molecular characterisation of a family with the coexistence of a novel FGD1 mutation and 16p13.11-p12.3 microduplication. BMJ Case Rep. 2020 Jun 30;13(6):e235183. doi: 10.1136/bcr-2020-235183.